Puberdade normal e anormal - 13.06.2016.
 

 
PUBERDADE NORMAL NO SEXO FEMININO
 
1-Conceito de puberdade normal
Puberdade é a fase da vida onde acontece a transição da infância para idade adulta. É na puberdade que ocorre o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (mamas, pelos e menstruação), o estirão puberal (aumento na altura) e as alterações psicossomáticas ( mudança de comportamento e interesse pelo sexo oposto).
A puberdade aparece nas meninas entre os 8 e 15 anos. Denomina-se puberdade precoce o aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos, ou a primeira menstruação antes dos 9 anos, e puberdade tardia o não desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários antes dos 14 anos, ou a ausência de menstruação após os 16 anos.
Puberdade e adolescência são conceitos diferentes, embora interligados. Puberdade é um termo que engloba essencialmente o desenvolvimento somático ou biológico . Adolescência é um termo mais abrangente, que inclui as alterações físicas, mas principalmente psíquicas que ocorrem nesta fase da vida e geralmente inicia-se com a puberdade, mas se estende para a maioria dos autores até os 18 ou 21 anos. Adolescência é a fase de transição entre a infância e a maturidade, sendo marcada por conjunto de manifestações biopsicossociais.
 
2-Fisiologia da Puberdade
 
O feto começa a desenvolver o útero , ovários ou testísculos, já 6ª semana de gestação. Entre o 5° e o 6° mês de gestação os ovários e os testículos já estão formados e permanecem inativos até a puberdade, quando os hormônios começam a ser produzidos e desenvolvendo os caracteres sexuais secundários, ou seja, a diferenciação sexual se torna mais evidente. Além dos hormônios femininos, ocorre ainda na puberdade a liberação do hormônio do crescimento (GH) e o estirão puberal.
 
Desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários
 
Telarca
A telarca é a primeira manifestação física da puberdade em 85-92% das meninas. A telarca começa por volta dos 10 anos, com o aparecimento do broto mamário, que é uma discreta elevação da mama e da papila, geralmente dolorosa e a princípio unilateral e prossegue até o seu desenvolvimento total que ocorre geralmente em 4 anos.
O desenvolvimento da mama foi classificado por Marchall e Tanner em 5 estágios, de acordo com a evolução (figura 1):
-estágio 1- elevação da papila (prépuberal)
-estádio 2- elevação discreta da papila , com aumento do diâmetro areolar (broto mamário)
-estádio 3-maior elevação da mama e da papila sem separação dos contornos da aréola e mama;
-estádio 4- separação dos contornos da aréola da mama;
-estádio 5-mama e aréola no mesmo plano, e projeção exclusiva da papila.
O desenvolvimento das mamas depende dos hormônios sexuais e não se faz de forma simétrica. É normal o aparecimento de apenas um dos brotos mamários, acompanhado de dor, que pode erroneamente ser confundido com mastite ou tumor. A assimetria mamária na fase do desenvolvimento também pode ocorrer, até o desenvolvimento completo da mama, que ocorre entre os 16 e 18 anos de idade. 
 
Pubarca
A pubarca é a primeira manifestação da puberdade em 20% das meninas, geralmente de ascendência africana. Os pelos púbicos começam a se desenvolver por volta dos 11 –12 anos. O crescimento dos pelos dependem diretamente dos hormônios da supra-renal.
Axilarca
O aparecimento dos pelos axilares acontecem por volta dos 12 anos e dependem dos hormônios da suprarenal e ovarianos. Nesta época ocorre aumento da secreção glandular e conseqüente proliferação de bactérias nas axilas, causando o odor.
 
Estirão puberal
Após o início da telarca a menina começa a adquirir altura, podendo aumentar a estatura de 6 a 9 cm em 1 ano. Pouco antes da menarca ocorre o pico no crescimento e em média após a menarca a menina reduz drasticamente o crescimento e este cessa entre os 15 e 16 anos. A estatura final depende de vários fatores: genéticos, nutricionais, atividade física, etc.
 
PUBERDADE PRECOCE
           
 
1-Definição de puberdade precoce
 
Caracteriza-se puberdade precoce (PP) como sendo o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos de idade, ou o aparecimento da menarca antes dos 9 anos.  PP ocorre em 1- 3% das meninas .
             A puberdade precoce pode ser classificada, segundo a etiopatogenia em: puberdade precoce central, quando ocorre uma ativação precoce do eixo hipotálamo-hipofisário-ovariano, ou por lesão do feixe inibidor das gonadotrofinas, ou por estimulação da produção de GnRH.; e puberdade precoce periférica, quando os caracteres sexuais secundários ou a menarca ocorrem independentemente do GnRH.
Em alguns casos pode ocorrer o crescimento isolado da telarca (telarca precoce) ou dos pelos púbicos (pubarca isolada).
 
2-Etiopatogenia
2-1-Puberdade precoce central .
- Idiopática .
-tumores do SNC: tumores secretantes de GnRH e  tumores do SNC não secretantes de GnRH. Nestes casos a PP é decorrente da lesão dos fatores que inibem a liberação do GnRH..
-outras lesões do SNC não tumorais: anomalia congênita (hidrocefalia , síndrome da sela túrcica vazia , etc); síndrome de Arnold - Chiari; encefalite; hidrocefalia, sarcoidose, tuberculose, síndrome pós - cirúrgica, síndrome pós - traumática, síndrome pós - encefálica, abscesso cerebral, epilepsia, retardamento mental, síndrome de Silver, neurofibromatose, glioma óptico, cisto do terceiro ventrículo, malformações vasculares.
 
2-2-Puberdade precoce periférica.
- Administração exógena de estrogênios e androgênios ou alimentos com isoflavonas4.
- Distúrbios da suprarenal: defeitos enzimáticos (deficiência da 21-hidroxilase; deficiência da 11-hidroxilase; deficiência da 3-b-hidroxidesidrogenase) e tumores de supra-renal.
- Causa ovariana: cisto folicular, carcinomas, cistoadenomas, gonadoblastomas, tumores das células da granulosa, tumores de células lipoídicas, tecomas, síndrome de McCune- Albright.
2-3-Etiologia desconhecida   :
- telarca precoce, pubarca precoce, menarca precoce (questionada pela maioria dos autores) e hipotireoidismo.
 
3-Diagóstico
           
3-1-Anamnese:
- interrogar sobre o início do aparecimento da telarca e/ ou pubarca, tempo de evolução, presença de sangramento vaginal e sua periodicidade, assim como a existência ou não de outros sintomas associados, tais como cefaléia, escotomas, dor abdominal, etc. A seguir dirige-se interrogatório para os antecedentes familiares e pessoais: existência de outros casos semelhantes na família, idade em que a mãe menstruou, medicações e hormônios administrados na mãe durante a gravidez ou durante o aleitamento, presença de infecções intrauterinas, tipo de parto, tempo de duração do trabalho de parto, índice de Apgar, tempo que permaneceu internada após o nascimento, desenvolvimento neuropsicomotor e escolar; intercorrências clínicas e infecciosas, cirúrgicas ou traumas.
 
3-2-Exame físico:
-aspecto geral: avaliação do estado geral dando destaque para o grau de nutrição e quantidade de tecido adiposo, massa muscular, desenvolvimento pondoestatural, pressão arterial, presença de estigmas, hirsutismo, acne e manchas; durante o exame físico a avaliação do peso e principalmente da altura. Os valores do peso e altura devem ser colocados em gráficos padronizados para a população estudada e acompanhados em todas as visitas de retorno.
 
-exame das mamas: o desenvolvimento do parênquima mamário deve ser observado e anotado segundo os critérios da classificação de Tanner. Durante o desenvolvimento mamário é freqüente o crescimento das mamas de forma assimétrica. O aparecimento do  o broto mamário em apenas uma das mamas, acompanhado de dor, pode levar o clínico ou cirurgião a diagnosticar erroneamente o mesmo como tumor, e extraí-lo. Por isto, é importante salientar que as mamas podem desenvolver-se de forma assimétrica, durante a puberdade. A conduta é sempre expectante, até o término do desenvolvimento que acontece entre os 16 e 18 anos de idade.
-avaliação dos pelos púbicos: características e classificação, também segundo os critérios de Tanner;
-exame das axilas para verificação da presença de pelos e odor;
-palpação do abdome: este exame é fundamental para detecção de tumores.
 
3-3- Exames subsidiários
- raios X de mão e punho para avaliar idade óssea. Sempre que a diferença entre a idade óssea e a idade cronológica for igual ou superior a 2 anos, a conduta ativa pode ser necessária, para impedir o fechamento precoce das epífises dos ossos longos;
- dosagens hormonais: estrogênios, FSH, LH, TSH, T3 e T4, androstenediona, sulfato de deidroepiandrosterona, testosterona, 17 - hidroxiprogesterona,. Quando a dosagem do FSH e dos estrogênios forem normais para a idade, os exames devem ser repetidos após a administração do GnRh ;
- teste do GnRH e da cortrosina
- ultrassonografia da pelve para avaliar o tamanho do útero, espessura do endométrio, tamanho dos ovários e presença de cistos,
- raios X de crânio para verificar a  sela túrcica ,
- tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética do crânio e abdome, e pelve,
- avaliação neurológica, quando necessário,
outros exames : eletroencefalograma,sorologia para toxoplasmose , tuberculose , etc.
4-TRATAMENTO
 
O tratamento da puberdade precoce visa:
- supressão do eixo hipotálamo / hipófise / gonadal;
- regressão dos caracteres sexuais secundários, incluindo a parada das menstruações;
- desaceleração do avanço da idade óssea em conjunto com a retomada de velocidade de crescimento normal, com o objetivo de assegurar estatura adequada na vida adulta;
- resolução dos problemas psicossociais associados ao desenvolvimento puberal precoce;
- remoção do fator etiopatogênico
 
A abordagem terapêutica da puberdade precoce deve se basear nos seguintes ítens:
1-Fator etiológico
A determinação do fator etiológico é fundamental para o sucesso da terapêutica. O ideal é que o tratamento seja acompanhado por uma equipe multidisciplinar. A extirpação dos tumores deve ser feita sempre que possível, embora, em alguns casos de tumores intracranianos (tais como prolactinomas ou hamartomas) dependendo da localização e tamanho é preferível a conduta clínica. As lesões neurológicas , causadas por agentes infecciosos tais como toxoplasmose , tuberculose devem ser tratadas com quimioterápicos específicos. Nos casos de traumas neurológicos, as sequelas neurológicas, podem acarretar epilepsia, problemas cognitivos e /ou motores. A conduta neurológica nestes casos deve ser prioritária.
Disfunções da tireóide devem ser pesquisadas e corrigidas.
A utilização inadequada de hormônios, ou para corrigir outras entidades patológicas , tais como coalescência de ninfas ou pela ingestão de carnes que contenham esteróides , pode ser responsabilizada por muitos casos de telarca e / ou pubarca precoce. Outra fonte exógena de hormônios é a ingestão de alimentos contendo altos teores de soja ou isoflavonas, 
Disfunções da suprarrenal são geralmente acompanhadas de hirsutismo, acne, e / ou hipertensão, e o tratamento consiste na correção do distúrbio endocrinológico ou na remoção do tumor da suprarrenal.
 
2- Bloqueio das gonadotrofinas
Medicamentos utilizados na puberdade precoce:
a- agonistas do GnRH ( GnRH-a ) - úteis apenas para  puberdade precoce central
Importante salientar que o bloqueio das gonadotrofinas somente deve ser feito após a comprovação de que a puberdade precoce é de origem central (PPC), através do teste de estimulação da hipófise com GnRH.
Os análogos utilizados sob a forma de depósito, para o tratamento da puberdade precoce central, são administrados nas dosagens de 0,06 a 0,6 mg / kg / dose/ IM ou subcutânea, transdérmica ou de administração nasal.. No Brasil os medicamentos mais empregados são: acetato de Leuprorrelina (3,75 mg, 7,5 mg , 11,25 mg ou 11,25mg), acetato de gosserrelina (3,6 mg; 10,8 mg) e Triptorrelina (3,75 mg, 11,25) .  A administração dependerá da resposta e da dose utilizada. A administração trimestral pode ser mais cômoda .
Estudos demonstram que a administração do análogo pode melhorar a altura resultante na fase adulta com 3 a 5 cm  acima da altura prevista desde que respeitados os seguintes critérios:
-a interrupção do tratamento geralmente ocorre quando a idade óssea atinge 12 anos ou quando a idade cronológica ao redor de 10 anos
-efeitos colaterais: reação anafilática, reações máculopapulares, urticária e abscessos
           
b-Acetato de Medroxiprogesterona ( AMP )
O acetato de medroxiprogesterona pode ser utilizado tanto na puberdade precoce de causa central, como na puberdade precoce periférica. O AMP atua bloqueando a secreção de gonadotropinas, através de dois mecanismos : feedback negativo no hipotálamo / hipófise , e pela diminuição dos estrogênios
As doses utilizadas são: 10 a 30 mg/dia /via oral  ou 100 a 200 mg / semanal ou quinzenal/ IM . Em meninas com 7 anos ou mais, pode ser iniciado o  tratamento com uma ampola de 150mg de acetato de medroxiprogesterona IM, repetindo a segunda dose após 45 a 60 dias e as seguintes após 90 dias. O intervalo entre as injeções será determinado pela inibição do eixo hipotalâmico-hipófisário. Embora haja redução no desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, e bloqueio da menstruação, não se demonstrou uma ação sobre a estatura final. Durante o uso da medicação deve-se controlar o peso por causa dos efeitos glicocorticóides.
 
c-Acetato de ciproterona
O acetato de ciproterona ( ACP ) é um derivado da progesterona , que tem ação anti-androgênica , atividade antigonadotrópica e inibe diretamente a esteroidogênese  adrenal e ovariana e é pouco usado no Brasil, devido ao seu alto custo e efeitos colaterais .
 
Outros medicamentos, também são descritos na literatura, tais como:
-  Hormônios do crescimento (GH)
Os Hormônios do crescimento auxiliam no tratamento aumentando a estatura final
Os hormônios do crescimento devem ser administrados diariamente e são fundamentais nos pacientes em que a dosagem dos mesmos estiverem reduzidas. 
- Inibidores da aromatase
Os inibidores da aromatase atuam impedindo a transformação do androgênios em estrogênios . Em pediatria podem ser uteis para tratamento de pacientes com  síndrome de Peutz-Jeghers and McCune-Albright
 
CASOS ESPECIAIS
 
Telarca precoce isolada:
A telarca precoce geralmente é um fato isolado, quando ocorre nos primeiros anos de vida, não merecendo tratamento, desde que não apresente alteração na idade óssea. A telarca precoce isolada é freqüente, e ocorre geralmente nos primeiros meses de vida até os 3 anos de idade. Embora à palpação seja observado o broto mamário, este regride espontaneamente após os 3 anos e a única conduta a ser adotada é a expectante.
A telarca precoce isolada pode ocorrer também com a ingestão de alimentos contendo grande quantidade de soja ou isoflavonas. Nestes casos a conduta é sempre a interrupção da administração. Por isto nos casos de telarca precoce isolada, a pesquisa dos fatores externos e dos hábitos alimentares é fundamental.
 
Pubarca precoce isolada:
Geralmente aparece em meninas com idade entre 6  e 7 anos, sem desenvolvimento das mamas e não necessita de tratamento, desde que todos os exames da suprarrenal não tenham revelado nenhuma alteração.
 
Síndrome de Mc Cune – Albright8
Esta síndrome caracteriza-se por mancha da cor de café com leite no corpo, geralmente nos membros, e produção autóctone de estrogênio pelos ovários causando a puberdade precoce. Além disto, podem ocorrer outras alterações endócrinas, tais como hipertiroidismo e alterações ósseas (geralmente na calota craniana). Esta síndrome pode se manifestar já nos primeiros anos de vida, e devido ao grande aumento do volume dos ovários estes podem se torcer e necrosar, levando a um quadro de abdome agudo. Os progestagênios podem ser usados em grandes doses, para reduzir a ação dos estrogênios sobre o endométrio, e inibir os receptores de estrogênios. Outra alternativa de tratamento, é o uso de inibidores da aromatase. Em ambos os casos os resultados ainda são insatisfatórios. Alguns autores9 utilizaram o cetoconazol, mas o uso prolongado pode ter efeitos colaterais importantes para o fígado.
 
PUBERDADE TARDIA
 
1-Conceito de puberdade tardia
Define-se puberdade tardia como sendo a ausência dos caracteres sexuais secundários após 13 anos. A ausência da menarca após os 16 anos é denominada amenorréia primária.
 
2-Etiopatogenia
 A puberdade tardia pode ser dividida em 2 grupos:
-          hipogonadismo hipergonadotrófico (comprometimento primário do ovário);
-          hipogonadismo hipogonadotrófico
-          
 Hipogonadismo hipergonadotrófico
O hipogonadismo hipergonadotrófico ocorre quando há comprometimento da produção hormonal pelos ovários. Nestes casos os níveis hormonais de estrogênio e progesterona são baixos, e as dosagens do LH e principalmente do FSH encontram-se aumentadas.
Pertencem a este grupo:  
-          disgenesia gonadal ( disgenesia gonadal pura ou Síndrome de Turner);
-          falência ovariana secundária a irradiação, quimioterapia ou cirurgia;
-          ooforite autoimune;
-          síndrome da resistência ovariana às gonadotrofinas ( síndrome de Savage);
-          deficiência de 17-a-hidroxilase ou deficiência da aromatase;
-          outras: miotonia distrófica, sarcoidose, ooforite gonocócica, infiltração ovariana por tuberculose ou mucopolissacaridose,etc.
 
   Hipogonadismo hipogonadotrópico
Hipogonadismo hipogonadotrópico é o termo utilizado para pacientes com níveis de gonadotrofinas baixos ou normais e ausência no desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e amenorréia.
1-causa constitucional ou familiar; 1
2-alterações no eixo hipotálamo-hipofisário: tumores do sistema nervoso central (SNC), doenças inflamatórias ou infecciosas que acometem o SNC, síndrome de Kallmann, amenorréia da atleta, pan-hipopituitarismo, etc.
3-doenças que acometem o estado geral e nutritivo: desnutrição, anorexia nervosa, doença de Crohn, síndrome da imunodeficiência adquirida, insuficiência renal e hepática, etc.
 
3-Diagnóstico
3-1-Anamnese
O quadro clínico caracteriza-se pela ausência dos caracteres sexuais secundários após os 14 anos. Ao exame físico observa-se ausência de desenvolvimento do parênquima mamário e / ou dos pelos púbicos e /ou axilares.
 Na anamnese deve-se pesquisar:
-antecedentes familiares: idade em que a mãe menstruou, casos semelhantes na família, endocrinopatias, neuropatias ou tumores  nos antecedentes familiares.
-antecedentes pessoais: desenvolvimento neuropsicomotor e escolar, presença de intercorrências infecciosas, cirúrgicas ou clínicas (hipotireoidismo ou hipoglicemia), anomalias congênitas, linfedema (síndrome de Turner) uso de medicamentos ou quimioterápicos, irradiação para tratamento de doenças malignas . Interrogar sobre dor abdominal, diarréia, cefaléias, sintomas neurológicos, olfato, mudanças no peso, distúrbios alimentares, atividade sexual, medicações, stress emocional, drogadição, esportes competitivos, hirsutismo, etc.  
 
3-2- Exame físico :
-peso e altura, que devem ser anotados em gráficos próprios e observados se estão dentro dos limites de normalidade para a idade;
-aspecto geral: presença de estigmas, distribuição da gordura, presença de obesidade ou desnutrição, hirsutismo ou acne;
-palpação da tireóide;
-palpação das mamas: avaliar se ocorreu o desenvolvimento das mamas, se são simétricas e classificar segundo os critérios de Tanner;
-pêlos axilares;
-palpação do abdômen e das regiões inguinais, para detecção de tumores, ou testículos;
-inspeção da genitália externa; avaliar o crescimento dos pelos púbicos, características e classificação , também segundo os critérios de Tanner; efeito estrogênico, clitoromegalia, e presença do orifício himenal ;
- em adolescentes que já iniciaram a atividade sexual deve-se realizar o exame de toque e especular. Em meninas virgens postergamos o exame de toque retal e solicitamos o exame de USG pélvica  por via abdominal ou a ressonância magnética , para não traumatizar. 
3-3- Exames subsidiários:
-cariótipo e cariograma;
-dosagens hormonais: FSH e LH, estrogênios totais, prolactina, testosterona, SDHEA, 17-hidroxiprogesterona, androstenediona, TSH, T3, T4;
-USG pélvica (para avaliar útero e ovários) e abdominal (para avaliar aparelho urinário, supra renal ou tumores);
- ressonância magnética da pelve e/ou abdome
-Raios X de crânio, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética de crânio e abdome;
-Raios X de mão e punho esquerdo para avaliar idade óssea;
-Teste da estimulação da hipófise com GnRH;
-teste de estimulação da suprarrenal com ACTH;
-avaliação neurológica, quando necessário;
 -outros exames: sorologia para tuberculose, HIV, avaliação hepática e renal,etc.
 
4-Tratamento
 
4-1-Correção da doença de base, especialmente em pacientes com tumores do SNC, anorexia nervosa, desnutrição, hiperplasia da suprarrenal, etc.
4-2- Terapia de reposição hormonal
Os objetivos da reposição hormonal são: induzir um desenvolvimento mamário e menstruação, aumentar a velocidade de crescimento3, e promover adequada massa óssea.
A idade para se iniciar a terapia de reposição hormonal deve se basear nos seguintes parâmetros: na massa óssea, no fechamento da epífise dos ossos longos e nas repercussões psicológicas da ausência dos caracteres sexuais secundários na menina. Em pacientes com útero intacto, a terapia de reposição hormonal (TRH) requer o uso do estrogênio e de progesterona.
4-3 – Hormônio do crescimento
O uso do hormônio do crescimento (GH) para tratamento dos pacientes com baixa estatura pode ser útil, principalmente em meninas com síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi, crianças com insuficiência renal crônica ou crianças nascidas PIG, entretanto ainda é polêmica a sua indicação para tratamento de crianças com baixa estatura idiopática. Independente da indicação do tratamento com GH uma constante observada em todos os estudos é a grande variabilidade de resposta individual.
4-4- apoio psicológico à família e à menina. Quando questionado sobre o futuro obstétrico ser cauteloso na resposta para não agravar o quadro psicológico.
 
4-5 tratamentos complementares:
 
-na síndrome de Turner e na disgenesia gonádica pura antes de iniciar a TRH deve-se pesquisar o cariótipo, e na presença do Y efetuar a ooforectomia bilateral, para evitar a transformação da gônada em um tumor maligno (geralmente da linha germinativa).
A administração do hormônio do crescimento antes da TRH é importante para que a paciente tenha um melhor prognóstico na estatura final.
- nas pacientes com da hiperplasia da supra-renal é aconselhável iniciar o tratamento com o corticóide e somente depois avaliar a necessidade ou não de repor estrogênios e progestogênios.
- no hiperprolactinoma deve-se administrar bromoergocriptina (diariamente) ou cabergolina (duas vezes por semana).
- na anorexia nervosa a psicoterapia é fundamental, associada a TRH e a reposição calórica. Algumas pacientes necessitam de internação.
 

 
 
 
 
 
 
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